《生化危机4》的故事沿袭了《生化危机3:灭绝》的插曲。爱丽丝在阿拉斯加发现了昏迷中的克莱尔。她接受了保护伞公司的手术，植入她胸部的装置收到了奇怪的信号。他们追踪信号源，来到了被丧尸占领的洛杉矶...在这里，他们加入了克莱尔的哥哥克里斯，他是S.T.A.R.S阿尔法小组的成员，一场与“保护伞”公司的战争即将开始。除了克里斯，曾经是阿尔法小队队长的怪物阿尔伯特·威斯克也首次亮相电影版，成为这一集的终极Boss。此外，影片还介绍了游戏第五代中的恐怖怪物:虫嘴人和斧头刽子手。